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来源：南方都市报 2019年07月25日 版次：EA07 作者：莫郅骅
【人物简介】
李懿：广东香雪精准医疗技术有限公司CSO，香雪生命科学中心总裁，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究院、国家呼吸病重点实验室教授；国家特聘专家、广东省领军人才。
研究领域包括抗体和T细胞受体的药物研究，主要研发基于TCR的免疫治疗。
所带领团队研发的“TAEST16001注射液”的抗癌新药于今年3月获批国内首个TCR-T临床试验许可，让TCR-T细胞治疗新药研发迈入新阶段。
今年3月，广州“新型抗癌药品‘TAEST16001注射液’正式获得国内首个TCR-T新药临床试验许可”的消息爆出，立即引起行业关注。美国前阿斯利康肿瘤分子诊断和精准医疗高级主管、CBA精准医疗创始人杨宏钧即便远在美国，也有所耳闻。
1991年，在英国图书馆中学习的李懿，偶然被Gregory P. Winter爵士的成名文章所吸引，从此确定癌症的免疫治疗作为此后的研究方向。其后他发明了TCR引导进化技术、研发了全球首个人源高亲和可溶性TCR、建立了全球第二家具有自主知识产权的高亲和性TCR研发新药的应用机构。如今，这一切催生了或成为肿瘤治疗“第四模式”的“TCR-T肿瘤免疫治疗”。所谓TCR，即T细胞受体，而TCR-T简单来说就是基因工程改造的T细胞。
“患者的免疫系统未能有效攻击癌细胞，因此关键是要激活其自身免疫系统捕捉肿瘤的免疫逃逸来抗击肿瘤”，李懿说，“最终实现肿瘤细胞的特异性免疫应答，达到精准治疗。”
这着实刺激着杨宏钧的“专业神经”，“这完全是真正的创新，很不容易”。而当下，李懿正手握那“沉甸甸”的临床试验许可，带着TCR-T新药研发技术迈入新阶段。
留学英国意外发现“免疫治疗”
南都：听说您是在国外留学时“意外”了解到“免疫治疗”的？
李懿：1991年，我作为访问学者前往英国曼彻斯特大学担任助理研究员，随后攻读博士学位。早在大学时，我就了解到抗体(指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质)研究，那时单克隆抗体技术被授予诺贝尔奖不久，发现时间并不长，并且单克隆抗体只有小鼠的，还没有人类的。
在英国图书馆里，我看见了Gregory P. Winter教授在Nature杂志上发表的关于噬菌体展示技术筛选抗体的文章。当时就感觉，这是一项非常重要的突破，因为它给人类抗体定向进化提供可能性，有望通过免疫系统杀死癌细胞，从事这项研究工作很有意义。我的博士论文就是研究噬菌体展示技术探讨抗体结构与功能的关系。去年，Gregory P. Winter教授也因此技术获得诺贝尔奖。
南都：为何将研究目标瞄准免疫细胞中的T细胞受体(TCR)？
李懿：在英国的前十年，我主要从事抗体研究。完成博士研究之后我发现，抗体是人体内识别抗原的一种分子，T细胞受体也是，但却非常少人研究。T细胞受体应该在免疫治疗方面具有更好的作用，对它的研究将是一项突破性的发现。博士毕业之后，我就决定做T细胞受体研究。
2000年，我到德国默克集团的一家公司研究T细胞受体识别的抗原，与普通抗体识别的抗原不一样，T细胞受体识别的抗原很特别，从它入手是非常好的方式。但做了一两年，我发现还是不行，就转至英国牛津一家专门研究T细胞受体的公司。这些经历，都与我想做的事密切相关。
南都：您发明TCR引导进化技术，并以此优化研发出全球首个人源高亲和可溶性TCR。2005年，这项成果的相关论文发表于Natural Biotechnology，被认为是TCR药物研发领域的关键性突破。当中的“突破”何在？
李懿：TCR研究所存在的困难太多了。一直以来，对T细胞受体研究感兴趣，认为T细胞受体能够在免疫治疗中发挥更好作用的，不止我一个人。但技术瓶颈却一直没被突破，主要在于蛋白质工程的瓶颈，所发表的文章也寥寥无几。因为T细胞受体是一个膜蛋白，在离开膜以后，对它的稳定性而言是极大的挑战。
抗体系列和T细胞受体系列在人体当中有成千上万个分子，但骨架是相似的，只是抗原部位的结合点不同。在我开始研发T细胞受体时，抗体的晶体结构已经有几千个，但T细胞受体的只有20多个。一个蛋白质能不能将它的晶体结构解开，与它的表达、纯化密切相关。如果蛋白质不稳定的话，尤其是T细胞受体系列不稳定，就无法像抗体一样容易产生蛋白晶体，以此分析其三维结构。
很多科研人员在从事一段时间的T细胞受体研究之后，发现达不到研究和开发产品的目的就放弃了，转向抗体研究。这也是为什么当时抗体的研究丰富，而T细胞受体研究非常少。因此能掌握TCR定向进化技术，对于进一步开展TCR药物研发十分关键。
学成报效祖国，在广州搭建全新的技术平台
南都：为何会选择回国发展？
李懿：当初出国时，我就想着会回来发展。1996年博士毕业，我准备要回国，但觉得学到的东西还不够，当时真正能够把噬菌体展示技术做好的并不多，单凭这一基础也不足以做好接下来的事。我希望能在T细胞受体上做出一些成果，就继续留在英国。
实际上，我很早就在中国市场上转，2001年那时已经开始有一些工作，基本上是抗体研究。2005年，我的全球首个人源高亲和可溶性TCR的研究论文发表后，就觉得这项技术要拿回中国发展。只是当年我回国时，同样转了很多地方，发现很少有人在做这方面的前沿研究，很难找到合适的投资人。
南都：为何会选择一家传统中医药企业落地？
李懿：我原本在广东省皮肤病防治研究中心工作，回国之后，广州最先抛出橄榄枝。2011年12月，我加入了中国科学院广州生物医药与健康研究院，建立了研究平台，仍然需要找企业落地。
我遇到了香雪制药的王永辉董事长，作为研究者，我针对T细胞受体的发展前景、与抗体的区别、开发的困难等方面和他交流。所幸，王董事长也认为很有发展前景，背后基于精准医学的西方生物医药与中药有“异曲同工”之处。与其他投资人最大的不同在于，他并没有要求我半年之后要出产品，愿意接受从搭建平台一步步做起。
南都：香雪生命科学研究中心，作为全球第二家具有自主知识产权的高亲和性TCR研发新药的应用机构，如何完成从“0”到“1”的平台搭建？
李懿：我们在香雪制药内部成立生命科学研究中心，目的就在于建设平台。当时，免疫治疗在国内并非主流研究，这项技术要在中国落地，必须打造全新的技术平台，避免已有专利争议。
而之后开发TCR-T，就是要把平台建立起来，例如如何分离T细胞与T细胞受体，如何发现T细胞受体识别的抗原，如何优化T细胞受体，做成TCR-T的一系列产品，并验证所有研究步骤……整个平台建立需要花很长时间。
前期的整个研发团队都没有T细胞受体方面的研究经验，只有基础的生命科学领域的经验。我们是在海外科学杂志上刊登招聘广告，请他们过来逐一面试，到这重新训练。好在与中国科学院广州生物医药与健康研究院共同创建了联合实验室，我们才能有一个好的开始。
南都：为何命名为“生命科学研究中心”？
李懿：主要是给自己多一些空间，也许今天研究T细胞受体，未来能够研究更多关乎生命科学的现象和产品。
提升T细胞的识别力与“记忆力”
南都：什么是TCR-T技术？
李懿：TCR-T是指T细胞受体基因工程改造的T细胞(Tcellreceptor-geneengineeredTcells)疗法，以修饰T细胞为基础的肿瘤过继免疫治疗方法，它可以凭借对肿瘤特异性抗原的识别能力，在体内发挥抗肿瘤免疫治疗。
南都：在国际同一赛道上，香雪精准所做的TCR-T有何优势？
李懿：英国、德国、美国等国家都有企业在做TCR-T，但按照我的划分，大多数做的是二代TCR-T，我们的是第三代TCR-T，能够对T细胞受体进行优化改善结合肿瘤抗原能力，大大提升T细胞识别癌细胞的能力，从而增强它杀伤癌细胞的能力。
其实，癌细胞与癌症完全是两码事，每个人都会产生癌细胞，但不一定会得癌症。癌细胞病变为癌症，源于人体免疫系统出现问题。癌细胞相当于坏人，癌症相当于黑社会，T细胞则等同于警察。
在健康的人体中，T细胞监视并清除时刻生发的癌细胞，不让它病变成癌症。同时，T细胞对细胞的“好坏”具备识别能力和良好“记忆力”，在清除“坏细胞”后能记住其特征，如果遇到复发迹象就会立即重启攻击模式。
南都：为什么要提升T细胞的识别能力？
李懿：在一定条件下，特别是机体状态不佳时，T细胞有可能忽略癌细胞的存在。这时候如果癌细胞伪装成正常细胞，就有可能形成癌症。
所以，提高T细胞的识别能力，相当于一个警察识破坏人伪装的能力。我们的TCR-T技术能有效控制T细胞的杀伤力，让它精准杀伤癌细胞，而又不攻击正常细胞。
TCR-T技术的最大优点就在于靶点种类数量众多，在治疗过程中能选择特异性好的靶点和亲和力适中的识别受体等，同时增加免疫细胞的应答、减少免疫逃逸，最终实现肿瘤细胞的特异性免疫应答，达到精准治疗。
新药临床试验安全性良好，未来关注疗效
南都：今年3月，香雪精准研发的新型抗癌药品“TAEST16001注射液”获得国内首个TCR-T新药临床试验许可。经过这一段时间的临床试验，效果如何？
李懿：早期的临床试验主要看安全性，安全性必须达到预期的要求，才能获得国家的批准，其次才看它的有效性和创新性。
目前来看，在安全性上，没有一例患者因为用药而产生副作用导致失去生命，所有的患者使用是比较安全的。从疗效上说，肿瘤对药物有明显的反应，在未来的临床试验要更关注疗效，更适合我们对于疗效的判断。
南都：TCR-T技术可以治疗哪些类型的肿瘤？对比传统的抗癌方法的优势在哪？成本、延长生命？
李懿：理论上说，有这种基因型并表达这类抗原的肿瘤，我们都能够治疗。
传统治疗癌症的方法是服药和做手术，而TCR-T属于特异性治疗。
T细胞进入人体后见到它的靶细胞，就可以增殖及清除，并形成记忆，能够清除掉再次出现的具有同样靶点的癌细胞。其他的一些功能，我们也都在研究探讨，例如刺激机体。因为癌细胞被T细胞杀伤后，是一个免疫原性的死亡，它能够提呈更多的抗原，然后激活其他的T细胞，打破癌细胞的免疫抑制环境，最后清除肿瘤。
如果是特异性T细胞治疗，例如TCR-T技术，治疗恰当的话只需打一针。疗效方面关键也要看可延长生命的时间，有些甚至可以痊愈。但价格上还没有相关的统计，因此比较难对比。
南都：目前临床试验是需要270天？产品何时能上市？
李懿：这个观察需要比较长的时间，因为肿瘤治疗和其他疾病的临床试验不太一样，可以是一个开放式的临床试验，在中途也可以看到临床结果。而其他很多的临床试验，直到解盲后才知道临床结果。至于产品上市，要根据国家相关要求严格执行和调整，最理想的状态也要等试验结束后约两年时间才能完成。
南都：去年与GE的合作，在推动新药临床试验方面起什么作用？
李懿：GE医疗为我们提供细胞治疗企业整体解决方案中的灵活生产平台(FlexFactoryTM)技术，主要在TCR-T的生产环节起作用。在研发早期，我们不会一下子投入一大笔资金去生产一种细胞，因为最后可能细胞并不如想象中发挥这么大的作用。因此，早期采用人工手动的方式，在洁净的GMP环境中生产细胞，以便根据实际情况调整，但生产效率比较低。
为了提高生产效率，同时保证生产出来的产品相对更安全，使用GE的仪器就明显能发挥它在生物制品方面的优势。对于GE各式各样的仪器，我们通过模块化的方式将它们串联起来，这样就能够提高生产效率，加速从实验室向临床转化及商业化进程。如此一来，我们每一年能收治的病人就更多
国内新药监管审批水平在不断提升
南都：有人说新药监管审批存在“一抓就死、一放就乱”的问题，在“TAEST16001注射液”申请新药临床试验许可时，您是否有这样的感受？
李懿：从这次的申请过程中可以感觉到，国内监管部门的认知水平和负责任态度是非常出色的，监管部门掌握新知识的能力也很高，经常会给出一些意想不到的主意。这方面的工作改进，对新药监管整体提升是非常有希望的。但我们目前只接触到了国家药监局这一环节，一个药物要真正落地，还需要经过其他很多环节。
南都：您曾说过“T细胞的课题是博士生的坟墓”，现在呢？
李懿：(笑笑)这可能是我第一次在国内这么说。当年在牛津，老板和我说，他有些研究T细胞受体的学生，结果都很不理想，最后很难毕业。T细胞非常难克隆，由于捉摸不透，很多规律无法掌握，那个时候就认为它会给博士生带来很大麻烦。到目前为止，T细胞受体仍然不会像抗体那样非常有规律，但已经好很多了，至少在我们这里，中科院的学生基本都能做得很好。
原文链接：http://epaper.oeeee.com/epaper/G/html/2019-07/25/content_28691.htm
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